Arbeitsgruppe für molekulare und experimentelle Hepatologie

Univ.- Klinik für Innere Medizin
Klin. Abt. f. Gastroeneterologie und Hepatologie

Leiter:
Univ. Prof. Dr. Michael Trauner

Mitarbeiter:
Dr. Baghdasaryan Anna, OA Doz. Dr. Fickert Peter , Fuchsbichler Andrea, Gumhold Judith, Dr. Halilbasic Emina, Dr. Jahnel Jörg, Mag. Moustafa Tarek, Dr. Rinner Beate, Silbert Dagmar, Dipl-Biol Sombetzki Martina, Dr. Stöger Ulrike, Dr. Wagner Martin, Dr. Zollner Gernot

Abstract:

Im Zentrum unseres Interesses steht die Klärung der molekularen Regulationsmechanismen hepatobiliärer Transportsysteme (z.B. für Gallensäuren, Bilirubin, Cholesterin, Medikamente) durch Liganden-aktivierte Kernrezeptoren und deren Störungen als Ursache von metabolischen und neoplastischen Lebererkrankungen. Letztendliches Ziel ist die Entwicklung neuer Therapieansätze zur Modulation der gestörten Transportfunktion bei diesen Erkrankungen.

Hepatobiliäre Transportsysteme („Galletransporter“) sind für die Ausscheidung von Gallensäuren, organischen Anionen (z.B. Gallefarbstoff „Bilirubin“), organischen Kationen (z.B. Medikamente, Karzinogene, Umwelttoxine), und Lipiden (Cholesterin, Phospholipide) in die Galle verantwortlich. Die Gallebildung erfolgt primär durch die Hepatozyten. Weiters sind diese Transportsysteme teilweise auch in den Gallengängen, der Gallenblase, der Niere und im Darm vorhanden. Störungen der Transportproteine können für die Entstehung von Lebererkrankungen, Gallensteinen, Fettstoffwechselstörungen, Arteriosklerose, unerwünschten Arzneimittelreaktionen, interindividuellen Variationen in der Bioverfügbarkeit von Medikamenten, die Chemotherapieresistenz von Lebertumoren und die Carcinogenese im Dickdarm von zentraler Bedeutung sein.

Forschungsschwerpunkte

• Molekulare Regulation hepatobiliärer Transportsysteme bei cholestatischen und metabolischen Lebererkrankungen (primär sklersoierende Cholangitis, Fettleber, metabolisches Syndrom)
•  Transkriptionelle Regulation hepatobiliärer Transportsysteme durch Gallensäuren, Cholesterin und freie Fettsäuren; Rolle Liganden-aktivierter Transkriptionsfaktoren in der Regulation hepatobiliärer Transportsysteme und des hepatischen Lipistoffwechsels bei Cholestase und nicht-alkoholischer Fettleber
• Bedeutung von Gallensäuren-aktivierten Kernrezeptoren für die Pathogenese und Therapie der biliären Leberfibrose
• Molekulare Regulation von Multidrug-Resistance (Related) Proteinen und Gallensäuren-Detoxifikationsenzymen im Darm; Bedeutung für Pathogenese und Therapie chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen
• Entwicklung neuer Therapiekonzepte für cholestatische und metabolische Lebererkrankungen; Effekte von therapeutischen Gallensäuren / Gallensäurederivaten auf die transkriptionelle Regulation hepatobiliärer Transportsysteme und des hepatischen Triglyzeridstoffwechsels

Schlüsselpublikationen:

- Fickert et al. 2006. 24-norUrsodeoxycholic Acid is superior to
ursodeoxycholic acid in the treatment of sclerosing cholangitis in Mdr2(Abcb4) knockout mice. Gastroenterology. 130:465-81

-  Wagner et al. 2005. Agonists of the xenobiotic nuclear receptors, CARand PXR, stimulate alternative hepatic bile acid and bilirubin detoxification and elimination pathways in mice. Hepatology. 42:420-430

- Marschall et al. 2005. Complementary stimulation of hepatobiliary transport and detoxification systems by rifampicin and ursodeoxycholic acid in humans. Gastroenterology. 129:476-485

- Fickert et al. 2004. Regurgitation of bile acids from leaky bile ducts causes sclerosing cholangitis in Mdr2 (Abcb4) knockout mice.
Gastroenterology. 127:261-274

- Wagner et al. 2003. Role of nuclear bile acid receptor (FXR) in
determining ATP-binding casette transporter expression and cholestatic
liver injury in bile duct-ligated mice. Gastroenterology. 125:825-838

Kooperationen außerhalb der MUG

Prof. Bruno Stieger, Universitätsspital Zürich
Prof. Dietrich Keppler; DKFZ Heidelberg
PD Andreas Geier, Innere Medizin, RWTH Aachen
Prof. Hanns-Ulrich Marschall, Karolinska Institute, Stockholm
Prof. Alan F. Hofmann, University of California, San Diego
Prof. Frank J. Gonzalez, NIH, Bethesda
Prof. Saul J, Karpen, Baylor College of Medicine, Houston
Prof. Hartmut Jaeschke, College of Pharmacy, Univ. of Arizona, Tucson

Drittmittelförderungen

• Molecular regulation of alternative bile acid transport and detoxification mechanisms by nuclear receptor (PXR, CAR, VDR) ligands in the treatment of cholestasis. Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung. € 246.402.- (2006-laufend)
  
  
• 24-nor-ursodeoxycholic acid as novel therapeutic approach to choangiopathies. Fonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung. € 347.227,65 (2006 laufend)
  
  
• Specification and documentation of metabolic and neoplastic diseases. Genome-Austria Tissue Bank (GATiB). GEN-AU-2 Programm d. BM f. Bildung, Wissenschaft und Kultur. Subprojekt 4 € 507.000,-- (2006-laufend).
  
  
• Role of hepatobiliary bile acid transporters and bile acid-activated nuclear receptors in the control of hepatic lipid metabolism and defense against lipotoxicityFonds zur Förderung der wissenschaftlichen Forschung/SFB Lipotox; € 446.880,--  (2007-laufend)